适用于在转移环境中接受过≥2既往基于抗HER2方案的成年人中不可切除或转移的HER2阳性乳腺癌

请勿替代曲妥珠单抗或阿托曲妥珠单抗

5.4 mg / kg静脉注射q3周（21天周期），直到疾病进展或出现不可接受的毒性

剂量调整

减少剂量后请勿重新上调剂量

减量时间表

• 首次降低剂量：4.4 mg / kg
• 第二次减少剂量：3.2 mg / kg
• 需要进一步降低剂量：停止治疗

间质性肺疾病（ILD）/肺炎

• 无症状ILD /肺炎（1级）：中断剂量直至消退至0级，然后维持剂量（如果在发病之日起≤28天内消退）或降低1剂量水平（如果在发病之日起> 28天内消退）
• 一旦怀疑患有ILD /肺炎，应考虑使用皮质类固醇治疗
• 有症状的ILD /肺炎（2级或更高）：永久停药；一旦怀疑患有ILD /肺炎，应立即开始皮质类固醇治疗

中性粒细胞减少症

• 3级（<1至0.5 x 10 9 / L）：中断直至解决≤2级，然后维持剂量
• 4级（<0.5 x 10 9 / L）：中断直到解决等级≤2；将剂量降低1级

发热性中性粒细胞减少症H4

• ANC <1 x 10 9 / L，温度>38.3ºC或持续温度≥38ºC，持续时间超过1小时
• 中断剂量直至解决，然后降低至1剂量水平

左心功能不全（LVEF）

• LVEF> 45％，相对于基线的绝对降低为10-20％：继续治疗
• LVEF 40-45％，相对于基线的绝对降低<10％：继续治疗；在3周内重复进行LVEF评估
• LVEF 40-45％，相对于基线的绝对降低为10-20％：3周内重复LVEF评估；永久终止治疗（如果LVEF尚未恢复到基线的10％以内）或以相同剂量恢复（如果LVEF恢复到基线的10％以内）
• LVEF <40％或相对于基线的绝对降低> 10％：中断剂量；在3内重复LVEF评估；如果证实LVEF <40％或从基线绝对降低> 20％，则永久终止治疗
• 有症状的充血性心力衰竭（CHF）：永久停药

肾功能不全

• 轻度或中度（CrCl 30至<90 mL / min）：无需调整剂量
• 严重（CrCl <30 mL / min）：无可用数据

肝功能不全

• 轻度（总胆红素≤ULN和任何AST> ULN或总胆红素> 1-1.5x ULN和任何AST）：无剂量调整
• 中度（总胆红素> 1.5-3x ULN和任何AST）：无剂量调整；由于可能增加暴露，因此密切监测与拓扑异构酶抑制剂DXd相关的毒性
• 严重（总胆红素> 3至10倍ULN和任何AST）：无可用数据

> 10％

• 白细胞减少（70％）
• Hgb降低（70％）
• 中性粒细胞计数下降（62％）
• 疲劳（59％）
• 脱发（46％）
• AST增加（14-41％）
• ALT增加（10-38％）
• 血小板数量减少（37％）
• 食欲下降（32％）
• 贫血（31％）
• 中性粒细胞减少症（28％）
• 低钾血症（26％）
• 白细胞减少症（22％）
• 血小板减少症（20％）
• 头痛（19％）
• 中性粒细胞减少症（16％）
• 上呼吸道感染（15％）
• 染料眼（11％）

1-10％

• 皮疹（10％）
• 头晕（10％）

3或4级

• • 贫血（7％）
  • 白细胞下降（7％）
  • Hgb降低（7％）
  • 疲劳（6％）
  • 白细胞减少症（6％）
  • 低钾血症（3-3.4％）
  • 血小板减少症（3.4％）
  • 间质性肺疾病（2.6％）
  • 输液相关反应（2.6％）
  • 发热性中性粒细胞减少症（1.7％）
  • 食欲下降（1.3％）
  • 呼吸困难（1.3％）

<1％

3或4级

• • AST增加（0.9％）
  • ALT增加（0.4-0.9％）
  • 干眼症（0.4％）
  • 脱发（0.4％）

59 例患者接受了至少1 个疗程的T-DXd （6.4mg/kg ，每三周一次），49 例患者终止治疗，其中34 例因疾病进展，5 例因不良反应，2 例死亡，2 例因患者意愿，1 例其它原因；仍有10 例患者继续T-DXd 。

※非小细胞肺癌

18 例非小细胞肺癌患者，中位年龄58 岁，女性72.2% ，PS 评分均小于2 ，入组前有5 例接受过抗HER2 治疗，4 例使用过EGFR 靶向药，1 例使用过ALK 靶向药。

总有效率55.6% ，疾病控制率77.8% ，中位无进展生存期11.3 月，中位总生存期未到达，见下图。



 

其中11 例HER2 突变患者（8 例20 外显子插入突变，2例跨膜区突变G660D，1例胞外结构域突变S310F）的总有效率72.7% ，疾病控制率90.9% ，中位无进展生存期11.3 月，中位总生存期17.3 月。HER2 突变患者的疗效与HER2 蛋白表达状态无关，可能与T-DXd 独特的作用机制有关。HER2 突变通过形成同二聚体或异二聚体加强了内化，增强了T-DXd 的抗肿瘤活性。HER2 突变患者的肿瘤缩小程度比仅有HER2 蛋白表达的患者更深。

※结直肠癌

20 例结直肠癌患者，中位年龄59.5 岁，女性45% ，PS 评分均小于2 ，KRAS 突变5 例，NRAS 突变2 例，入组前没有患者接受过抗HER2 治疗，12 例使用过EGFR 靶向药，16 例使用过抗血管生成药物，18 例使用过伊立替康。

总有效率5% ，疾病控制率80% ，中位无进展生存期4 月，中位总生存期15.6 月，见下图。


 

其中6 例HER2 突变（2 例V777L，V842I，R678Q，T733I和20外显子插入突变各1例），4例稳定，1例进展，1例未复查。

对于9例HER2蛋白高表达（IHC3+）的患者，仅1例部分缓解，总有效率为11.1%，疾病控制率100%。伊立替康和exatecan 衍生物同属拓扑异构酶1 抑制剂，这可能是T-DXd 疗效欠佳的原因之一。KRAS 和NRAS 突变也可能削弱了T-DXd 的敏感性。

※其它实体瘤

20 例其它实体瘤患者的总有效率40.9% ，疾病控制率81.8% ，中位无进展生存期11.1 月，中位总生存期23.4 月，见下图。

※不良反应

不同肿瘤类型的不良反应类似，3 级以上比例62.7% ，严重不良反应比例30.5% 。23.7% 的患者因不良反应减量，常见3 级以上不良反应为贫血（25.4% ），中性粒细胞减少（20.3% ），白细胞减少（18.6% ）, 血小板减少（15.3% ），食欲下降（6.8% ），谷草转氨酶升高（5.1% ），粒细胞减少性发热（5.1% ）和低钠血症（5.1% ）。8.5% 的患者因不良反应永久停药，其中2 例肺炎，1 例间质性肺炎。2 例患者死于药物相关的不良反应。